Il Progesterone nelle terapie della sterilità. Un ormone naturale di supporto alla vita.

Introduzione. Il progesterone (P) è certamente l'ormone centrale nella comprensione dei processi riproduttivi di tutti coloro che, endocrinologi e ginecologi, si occupano di sterilità. Target pressochè esclusivo dell'ormone è l'utero con le sue funzioni mestruali e riproduttive. Le sue azioni uterotropiche sono state studiate per molti anni nel tentativo di differenziarne le azioni dirette od indirette (attraverso fattori paracrini) sui tessuti uterini.

Dopo molti anni tuttavia il progesterone è l'unico fattore chiave noto del quale si riconosce l'importanza fondamentale nei processi riproduttivi ed in particolare nel processo dell'impianto e dello sviluppo iniziale dell'embrione. Da ormai moltissimi anni si è cercato di produrre progestinici nella finalità primaria di formulare composti simili, per gli effetti, al progesterone ma in grado di resistere alla degradazione enzimatica del fegato e rimanere attivi quando somministrati per via orale. I progestinici sintetici tuttavia non sono consigliati nei trattamenti della infertilità per la loro potenziale teratogenicità. Questo limite all'uso dei composti sintetici unitamente alla elevata metabolizzazione epatica del progesterone somministrato per via orale già dal suo primo passaggio attraverso il fegato ha sviluppato l'interesse della ricerca per l'uso della sua sostituzione/supplementazione fisiologica/terapeutica del progesterone mediante vie di somministrazioni non orali. Questa motivazione ha poi portato a studiare e conoscere altri e nuovi dettagli dei processi di regolazione dell'impianto embrionale e dell'inizio della vita. Sono note da tempo le relazioni esistenti tra i due attori fondamentali della steroidogenesi ovarica,l'estradiolo ed il progesterone. L'estradiolo media gli effetti genomici del progesterone sull'endometrio attraverso l'induzione della sintesi dei recettori endoemetriali per il progesterone (Bergeron C, 2000; Satyaswaroop PG et al 2000).

Più recentemente tuttavia si sono scoperte nuovi effetti del P non strettamente mediati dai suoi recettori (effetti cosiddetti non genomici) come quello neurormonale sul sistema nervoso centrale (Baulieu EE et al, 2000; Genazzani AR, et al.2000) o quello di induzione di una quiescenza della contrattilità uterina (Bulletti C et al, 2000; Fanchin R et al, 2000) nonché quelli sugli spermatozoi stessi (Calogero AE, et al 2000) o, ancora, quelli sulla inbizione della attività embriotossica reattiva al trofoblasto (Choi BC et al, 2000). Si è poi più recentemente stabilito come il P possa determinare tutta quella coorte di effetti endometriali noti a concentrazioni circoalnti molto più basse rispetto a quelle già note dalla fisiologia del ciclo mestruale. Questa evidenza ha quindi aperto la strada a nuove applicazioni per lo sviluppo di preparazioni farmacologiche somministrabili per via vaginale che beneficiano del duplice effetto della esclusione del primo passaggio attraverso il fegato e del primo passaggio dell'ormone attraverso l'unico organo bersaglio di interesse farmacologico per il prodotto: l'utero (Bulletti C et al,1997). Fig 1 . Il progesterone ed i suoi due principali metaboliti il 20a-idrossi-progesterone ed i suoi derivati 3a (nella figura) e 3b; ai primi due sono imputabili gli effetti più noti del progesterone, quelli cosiddetti "genomici" ai secondi quelli cosiddetti "non-genomici".

Il progesterone durante il ciclo ovarico viene principalmente sintetizzato dalle cellule della granulaosa dell'ovaio, fino ad allora solo estrogenosecernenti, contestualmente all'ovulazione ed in rapporto al picco dello LH. Esso agisce sull'endometrio mediante:

· una azione antiproliferativa antagonista quella degli estrogeni (Lobo, R.A. 1992);

· una preparazione dell'endometrio adeguata all'impianto embrionale attraverso a) effetti specifici sulle cellule stromali (decidualizzazione); b) modificazioni strutturali e secretive delle cellule epiteliali luminali e ghiandolari dell'endometrio; c) effetti di modificazione strutturale e di portata sui microcircolo endometriale (Navot, D., et al. 1986, Bergeron et al,2000);

· una azione tocolitica sull'endometrio (riduzione della attività contrattile) (Bulletti C et al, 1993; Bulletti et al, 2000);

· una azione inibitrice della embriotossicità materna verso il trofoblasto embrionale (Choi BC, et al,2000).

Nel corso del suo priming endometriale il progesterone produce un endometrio aumentato di spessore per la proliferazione delle sue cellule epiteliali, l'aumento di volume delle sue cellule stromali (da stellate a globose, rotonde) l'imbibizione edematosa della matrice extracellulare e la drammatica modificazione del microcircolo endometriale che, con l'aumento del calibro dei vasi e la formazione veri e propri laghi venosi, determina un aumento della trasudazione di liquido sulla superfice della cavità uterina ed una predisposizione alla vascolarizzazione rapida e avvolgente dell' embrione immediatamente dopo il suo processo di invasione dell'endometrio stesso (fig 2-3). Queste modificazioni strutturali si accompagnano ad una produzione complessa ed articolata di fattori, prevalentemente proteici o glicoproteici, prodotti dalle cellule epiteliali, stromali e di derivazione trasudatizia dalla matrice extraxcellulare che vengono a comporre il terreno di coltura naturale che accoglie, nel lume della cavità uterina, gli embrioni per circa tre giorni prima dell'impianto, condizionandone quindi il successo e l'inizio della gravidanza. Tutte queste azioni sono modulate da un apporto appropriato, nei tempi e nelle quantità, di progesterone sull'endometrio dirette alla facilitazione dell'impianto embrionale ed al supporto della gravidanza precoce nel periodo che segue l'impianto.

Il progesterone viene fisologicamente prodotto prevalentemente dal corpo luteo gravidico fino a circa la 8° settimana di gravidanza quando la sua produzione è di fatto sostituita da quella del trofoblasto placentare. Da qui le indicazioni utili, mimando la fisiologia, per trattamenti supplettivi od integrativi del progesterone proposti da alcuni autori: fino alla 8° settimana di gravidanza o, per gli effetti tocolitici, fino alla 12° quando il rischio abortivo scema considerevolmente. La quantità di recettori del P nelle cellule trofoblastiche intermedie delle pazienti che hanno aborto spontaneo è inferiore a quella rilevabile nelle donne che si sottopongono ad aborto volontario. Questo dato enfatizza il ruolo del progesterone nel sostegno delle gravidanze a rischio abortivo (Hickman TN et al, 2002)

Fig 2a. Il ciclo ovarico (in alto) con la produzione degli ormoni steroidei ovarici (al centro) ed il ciclo endometriale che ne consegue fino alla decidualizzazione seguente l'impianto.

In basso i tre attori fondamentali della decidualizzazione e le loro modificazioni mudulate dal progesterone: le ghiandole, le cellule stromali, i vasi.

Fig 2b. Architettura dei vasi endometriali. I vasi della zona functionalis si neoformano ciclicamnete in rapporto alla presenza di quantità adeguate di estrogeni e progesterone.(Annals of The New York acedemy of Science)

Fig3 La decidualizzazione dell'endometrio è il processo di preparazione ciclica dell'endometrio necessario per l'annidamento dell'embrione e per l'avvio della gravidanza. Essa è governata dal progesterone. Nella figura sono riportate uno schema del destino differenziativo delle cellule stromali con o senza l'apporto del progesterone ed una sequenza della stessa evoluzione in vitro delle cellule stromali. Il processo diffrenziativo si realizza fisiologicamente ogni ciclo mestruale fino allo stadio di predecidualizzazione (3) ma solo con l'impianto dell'embrione prosegue fino alla decidualizzazione compiuta (4). Il progesterone è il determinante necessario a questa differenziazione ciclica. Le cellule stromali dell'endometrio hanno origine da cellule mesenchimali indifferenziate (1) e si sviluppano in cellule stromali prima (2) e predeciduali (3) poi , preparando l'endometrio all'impianto dell'embrione ed in cellule deciduali (4) ad impianto avvenuto, partecipando alla "costruzione" della decidua gravidica.

E'stato ampiamente dimostrato che il progesterone per via vaginale è in grado di provvedere esaustivamente a tutte quelle modificazioni endometriali necessarie per determinare una buona fase luteale di un ciclo mestruale e le migliori condizioni strutturali e biochimiche per l'impianto embrionale. (de Ziegler et al., 1992; Miles et al., 1994; Toner and Gibbons, 1998 Chantilis SJ, et al. 1999; Pouly JL, et al. 1996.).

Questo non può invece dirsi per il progesterone somministrato per via orale (Simon et al., 1993). Studiando la morfologia endometriale delle donne infertili Bourgain et al. (1990) hanno osservato come la somministrazione vaginale di progesterone ma non quella orale induca costantemente endometri "in fase". Nelle pazienti infertili una duplicazione delle trasformazioni secretive dell'endometrio nelle sue componenti ghiandolare e stromale, così come avviene nei cicli mestruali normali e quì sopra riportate, costituiscono il prerequisito assoluto e fondamentale per la preparazione farmacologica endometriale adeguata per l'impianto embrionale. (Rosenwaks, 1987; Navot et al., 1986; Navot et al., 1991). Questo spiega perchè molti specialisti di infertilità scelgano correntemente l'uso della somministrazione del progesterone vaginale come trattamento rutinario per il supporto della fase luteale.

In passato i ricercatori hanno usato vari sistemi di rilascio per somministrare progesterone per via vaginale, quali ovuli vaginali su supporto oleoso, le compresse orali di progesterone micronizzato per uso vaginale ed altri supporti che consentissero al progesterone, uno steroide lipofilo, di essere veicolati e rilasciati per un loro assorbimento attraverso la mucosa vaginale (de Ziegler et al., 1992). Tutti questi trattamenti richiedevano molteplici somministrazioni quotidiane rendendo i trattamenti a lungo termine impraticabili.

Recentemente tuttavia un nuovo gel per il supporto ed il rilascio continuato del progesterone è stato approvato come sistema di rilascio per terapie supplettive/sostitutive del progesterone.

In studi seriati il rilascio continuo di progesterone attraverso questo gel, nella sua preparazione all'8% di contenuto dello steroide, ha dimostrato la capacità di produrre complete trasformazioni secretive dell'endometrio (Casanas-Roux et al., 1996; Fanchin et al., 1997) così come ha dimostrato di consentire lo sviluppo ed il mantenimento di una gravidanza nelle donne con ovaie inattive (Jobanputra et al., 1999) od attive (Chantilis et al., 1999).

Con l'opportunità di potere utilizzare il gel al progesterone anche in una somministrazione quotidiana evitandone somministrazioni multiple nel corso della giornata, il prodotto si è rivelato utile anche per trattamenti di lunga durata (come nel supporto delle fasi iniziali della gravidanza). In altre diverse applicazioni, come quelle della HRT, le complete trasformazioni secretive dell'endometrio non sono strettamente richieste nella loro completezza, essendo necessario solo utilizzare l'effetto antiproliferativo del progesterone per prevenire la tendenza alla iperplasia endometriale, una tendenza osservabile quando il tessuto è sotto l'effetto esclusivo/prevalente degli estrogeni (Lobo, 1992). La nuova possibilità di applicazioni singole di progesterone per via vaginale nel quotidiano ha quindi di fatto aperto nuove possibiltà terapeutiche anche per trattamenti di altre e diverse patologie endometriali. Il gel vaginale è una emulsione e non una preparazione esclusivamente oleosa, questo gli consente proprietà farmacocinetiche caratterizzate da grande stabilità di rilascio e di assorbimento del progesterone libero indipendentemente dal grado di commistione con l'eccipiente (Fanchin et al., 1997).(Fig 4a,b,c).

Il preparato di base del Crinone 8 (Progesterone gel vaginale 8%) è un gel costituito da policarbofile che aderisce alla mucosa vaginale e fornisce un rilascio prolungato di progesterone per almeno tre giorni. Il principio attivo è Progesterone 90 mg (pari al 8% p/p). Elenco degli eccipienti: glicerina, paraffina chiara liquida, gliceride di olio di palma idrogenato, carbopol 974P, acido sorbico, policarbofile, idrossido di sodio, acqua purificata. Fig 4 a) l'emulsione del gel;b) l'equilibrio stabile del P dalla riserva oleosa all'acqua;c9 il passaggio costante dalla fase acquosa al tessuto.

 

Il Crinone. 

Il progesterone in gel vaginale è in grado di produrre, in analogia con la curva di produzione endogena, il sanguinamento uterino da privazione allorchè ne si sospenda l'applicazione; questo effetto si produce senza quegli effetti collaterali soggettivi caratteristici invece dell'uso dei progestini sintetici (de Ziegler et al.,1992; Miles et al.,1994; Hahn, 1989; Panay et al, 1997; Warren et al., 1999b); questo ha peraltro portato a considerare con successo l'uso di gel di progesterone (Crinone) anche nelle donne con amenorre secondaria (Warren et al., 1999a.). L'uso di quantità di progesterone ancor più ridotte di quelle incluse nella preparazione del Crinone allo 8% si è rivelato comunque in grado di determinare la predecidualizzazione dell'endometrio. (Fanchin et al., 1997). I risultati ottenuti con la somministrazione di gel di Progesterone (Crinone) in ogni regime farmacologico hanno dimostrato di ottenere un migliore controllo del sanguinamento uterino quando confrontato con quello ottenibile con progestinici sintetici orali (MPA) (Archer et al., 1994; Clisham et al., 1991; Warren et al., 1999a). Il progesterone per via vaginale beneficia inoltre di una scarsissima incidenza di effetti collaterali (Warren et al., 1999b) rispetto all'uso di progestinici sintetici (Sherwin et al., 1991).

E' ormai noto che una certa quota del progesterone somministrato per via vaginale transita direttamente all'interno dei tessuti uterini (Miles et al., 1994; Bulletti et al., 1997; Cincinelli et al 1999) e sappiamo anche che i livelli circolanti di progesterone non riflettono le concentrazioni tissutali di progesterone. Il passggio diretto del progesterone dalla vagina all'utero consente al gel di benficiare: a) dell'assenza del carico epatico della sua somministrazione orale (circa lo 80% del progesterone somministrato per via orale viene estratto dal fegato e quivi metabolizzato durante il primo passaggio attraverso il circolo enteroepatico) e b) degli effetti di una adeguata concentrazione intraendometriale ottenibile con bassi livelli circolanti. (Fig 5a, b ) Fig 5a. Il metabolismo di uno steroide (in questo caso l'estrone solfato) (Cedars MI et al, 1987) quando somministrato per via orale e per via non-orale . L'esclusione della via orale e del primo passaggio attraverso il fegato evita l'estrazione (uptake) dello steroide da parte del fegato ( che nel caso del progesterone è pari a circa lo 80%) con generazione di metaboliti inattivi o, come per il progesterone per via orale, attivi sul sitema nervoso centrale e con sgradevoli effetti ipnotici. Fig 5b. Il progesterone per via vaginale entra direttamente dalla vagina nei tessuti uterini con steady state alle 5-6 ore dalla somministrazione e determina concentrazioni di P endometriale e miometriale elevate ( C. Bulletti et al, 1997) con basse concentrazioni sieriche (Miles, R.A., et al. 1994) L'uso di progesterone per via vaginale anche in somministrazioni protratte non sembrano offrire gli svantaggi sul sitema cardiovascolare (Rosano et al., 1996, 2000 ; Jiang et al., 1992) già invece riportati per i progestinici sintetici (Hulley et al., 1998).

In conclusione il gel vaginale di progesterone si candida autorevolmente come la terapia elettiva di supporto delle fasi luteali nei casi di sterilità dovuti a questa condizione, nei casi di ART come supporto e sostegno delle fasi luteali su cicli indotti, nei cicli di ovodonazione e nel sostegno delle fasi iniziali di gravidanza laddove esista un rischio abortivo imputabile a problemi endocrini, immunologici, e di ipercontrattilità uterina. Il suo uso, offre documentati vantaggi rispetto all'uso del progesterone per via orale, a causa degli sgradevoli e pericolosi effetti ipnotici dei metabiliti del progesterone che si liberano per questa via di somministrazione, rispetto ad altre formulazioni per via vaginale a base lipidica per la necessità con queste ultime di molteplici somministrazioni quotidiane ed infine rispetto alle formulazioni intramuscolari, per il dolore prodotto dale iniezioni intramuscolari di soluzioni oleose ripeture per molti giorni e per il rischio di formazioni ascessuali che queste iniezioni possono portare con sè. Il gel vaginale non comporta quell fastidiosissimo percolamento vaginale di sostanza oleose che caratterizzano altri supporti di veicolo per il progesterone vaginale.

La scelta della via vaginale. Il progesterone per via orale: Offre una scarsa biodisponibilità; Determina una trasformazione secretive dell'endometrio incompleta; Produce metaboliti con effetti ipnotici; La via transdermica è impossibile. Perchè il progesterone è un composto lipofilo non trova alcuna permeabilità della cute Viene inattivato a livello cutaneo. La via intramuscolare: E' fastidiosa, dolorosa e può comportare raccolte ascessuali locali; Determina basse concentrazioni tissutali nonostante le elevate concentrazioni circolanti. 

Gli effetti sulla contrattilità uterina. La contrattilità uterina influenza il trasporto degli spermatozoi e la migrazione delle uova e degli embrioni attraverso la cavità uterina e, probabilmente, lo stesso processo di impianto embrionale (Kelly JV,1962; (de Vries K, et al. 1990). La contrattilità uterina abnorme può invece causare dolore pelvico, dismenorrea aborto spontaneo e parto prematuro (Bulletti et al, 1993,1994°,b) . La contrattilità uterina abnorme è stata studiata in varie e diverse condizioni di patologia ginecologica come nella endometriosi, nell'aborto spontaneo e ricorrente e nei fallimenti reiterati dell'impianto embrionale (Bulletti et al, 1993,1994a,b). Anche se profili di contrazioni uterine di P normali sono state evidenziati anche su uteri in vitro denervati mediante valutazione delle variazioni di pressioni endoluminali (Bulletti et al, 1993), le contrazioni uterine in vivo sono state caratterizzate in vivo da Matinez Gaudo ( (Martinez Gaudo M et al 1973) , Lyons (Lyons EA, ET AL, 1991), Ijlander al (.Ijland MM et al,1996) , Bulletti (Bulletti et al,2000) durante il ciclo mestruale con definizione di specifici patterns di contrattilità.

La contrattilità uterina aumenta con gli estrogeni e si riduce con il progesterone (Fleischer Acet al, 1986) (Bulletti et al 1993). Questo conferma l'effetto di induzione dellla quiescenza della contrattilità uterina ottenibile con il progesterone esogeno. Questo ormone riduce la frequenza e l'ampiezza delle contrazioni uterine e, durante la sua "prevalenza" nei tessuti uterini, gradualmente ne inverte il pattern di contrazioni cervico-fundico, proprio della fase follicolare, in quello convergente al centro dell'utero prima e fundico-cervicale poi, con il persistere della sua presenza tissutale. Questo effetto sulle contrazioni ad effetto pompa sulla cavità uterina e sul suo contenuto (gameti o debris endometriale) ne condizionano lo spostamento dei suoi contenuti.

Poiché l'endometrio ha la soffice consistenza di un gel, di spessore variabile durante il ciclo mestruale, e si muove su spinta ondulatoria di tipo peristaltico indotta dal miometrio sottostante e poiché su questo gel l'embrione deve trovare le condizioni biofisiche e biochimiche idonee all'impianto (quiescenza delle pareti di endometrio predecidualizzato su cui l'embrione trova il milieu biochimico idoneo con il quale cerca di aderire e penetrare la parete endometriale stessa) l'effetto del progesterone è quello di consentire alle attività biochimiche proprie dell'embrione e dell'endometrio di trovare interazione stabile in un ambiente miorilassato Fig 6° e b. A sinistra (Fig 6°) la frequenza delle contrazioni uterine (cicli per 10 minuti) è stata valutata in un gruppo di donne nromestruate durante il ciclo mestruale qui suddiviso in 6 intervalli : fase mestruale(1)follicolare precoce(2), tardiva (3), ovulatoria (4), luteale precoce (5), tardiva (6) (Bulletti et al, 2000); A destra la contrattilità uterina (numero di contrazioni per minuto) è stata studiata da DeZiegler et al (2002-studio non pubblicato) con modalità caso-controllo in fase follicolare mediate somministrazione di Crinone vs Placebo. La riduzione della frequenza di contrazioni, le modificazioni nella direzione della propagazione delle onde di contrazione prodotte dal progesterone nella fase secretiva del ciclo endometriale confermano il ruolo del progesterone come composto uterorilassante e lo candidano come sostegno delle fasi luteali, dei cicli di induzione della ovulazione con finalità riproduttiva e nella ottimizzazione della praparazione endometriale all'impianto e nella prevenzione di alcuni aborti spontanei (Eta E, et al, 1994). Già precedentemente si era dimostrato che il progesrone in gel vaginale riduceva la contrattilità uterine anche quando il progesterone endogeno era elevato (Fanchin et al, 1999); recentemente l'uso di progesterone ha confermato questo effetto con la riduzione di contrazioni uterine e crampi in pazienti in corso di graviadanza iniziale e minaccia di aborto (entro la 10a settimana) (Bulletti et al 2001, unpublished data). L'uso di Crinone nei cicli di IVF ha rivelato una efficacia nella riduzione della contrattilità uterine inversamente proporzionale alla percentuale dell'impianto (Fanchin R et al, 2000) dimostrando l'efficacia del progesterone in gel vaginale nel rendere quiescente la contrattilità uterina contestualemnte al miglioramento dell'efficacia dell'impianto embrionale.

Esperienza clinica con progesterone per via vaginale. L'uso del progesterone per via vaginale nei trattamenti per la sterilità ha ripetutamente offerto risultati superiori rispetto alla utilizzazione della via orale e uguali o superiori a quella intramuscolare ( DeVroy et al, 1989; Smitz et al, 1992; Friedler et al, 1998, Gibbons et al 1998)

Nella Procreazione Medicalmente Assistita. Efficacia del progesterone nei programmi di procreazione medicalmente assistita in cicli di ovodonazione

Gravidanza	Crinone 8% 90 mg	Progesterone I.M  100 mg
Totale gravidanze :	n 54	n 18
chimiche	54%	39%
cliniche	48%	28%
in corso	31%	22%

(Gibbons et al 1998)

 

Il progestrone non è solo il candidato di elezione per la preparazione endometriale all'impianto endometriale ma è anche un valido supporto per la gravidanza stessa in prevenzione di parte degli aborti spontanei. Il ruolo del progesterone "ovarico" nel proteggere la gravidanza vine stabilito fino alla 8a settimana , quando il processo di trofoblastizzazione/placentazione ha acquisito questa capacità steroidogenetica che supplisce la funzione ovarica. Circa il 15% delle gravidanze sono complicate da minaccia d'aborto ed il 20% di queste evolvono in aborto (Evans JH, et al 1970; Peckhman CH 1970). Quando la perdita ematica e' lieve o si risolve, la gravidanza puo' proseguire normalmente ma, la minaccia d'aborto tende ad associarsi ad eventi avversi nel outcome perinatale. Tali complicanze includono prematurita', ritardo di crescita, presentazione podalica, asfissia perinatale, cosi' come una aumentata incidenza di mortalita' perinatale (Williams MA, et al. 1991; Sipila P, et al. 1992). L'etiologia dell'aborto spontaneo e ricorrente è multifattoriale e non tutto è noto nella sua patogenesi ( Bulletti et al, 1994, 2000) né la sua prognosi è facimente prevedibile (Evans JH, et al,1970) Tuttavia,seppure una parte degli aborti spontanei sono dovuti a cause genetiche (Stern JJ, et al. 1996) e si realizzino con sanguinamento uterino (Peckhman CH ,1970; Williams MA, et al. 1991; Sipila P, et al. 1992) la loro prognosi con l'uso del progesterone è migliore (Abate A et al. 1999; Schoolcraft WB, et al, 2000 ;Gerhard I, et al, 1987).

Il progesterone in forma di gel vaginale, Crinone 8%, esercita effetti di riduzione dell'attività contrattile uterina nelle pazienti sottoposte a IVF nonostante la consistente produzione di progesterone endogeno (Chantilis SJ, al. 1999.) ed inoltre l'outcome gravidico in pazienti sottoposte a IVF è migliore quando esse sono trattate con gel di progesterone (Fanchin et al, 2000) Tra le ipotesi formulate a sostegno di questa evidenza vanno annoverati gli effetti sulla decidualizzazione dell'endometrio, la capacità di inibizione della embriotossicità endometriale e la quiescenza della contrattilità uterina.

Per una utilizzazione sostititutiva, integrativa o di supporto della funzione ovarica; Perché offre un rilascio continuato e prolungato (fino a tre giorni) di progesterone; Perchè determina un effetto endometriale completo documentato; Perché è l'unico progesterone per via vaginale approvato dalla FDA.

Consigli: Il Crinone si usa quotidianamente, preferibilemnte al mattino.

· Quando inziare/fino a quando utilizzarlo:  Applicazione del gel 6-12 ore prima dell'embryo transfer (IVF); dopo la inseminazione uterina (COH-IUI); con l'ovulazione (non COH-IUI); se il ciclo di ART ha avuto successo, si usa fino alla 7a-12a setttimana di gravidanza fino a quando la placentazione sostituisce la produzione endogena dell'ovaio.

· I livelli sierici di progesterone: Sono variabili ma sempre più bassi rispetto le somministrazioni orali e intramuscolari; Questo non è determinante perché le sue concentrazioni endometriali sono più alte rispetto alla somministrazione delle stesse dosi di P per altra via.

· Cosa deve sapere la paziente: Parte del gel rimane nell'applicatore: è previsto; Alcune pazienti hanno un modesto spotting ematico cui non corrisponde una minore efficacia del farmaco.

Il gel di progesterone ha una efficacia pari o superiore alla utilizzazione della via I.M. nella tutela dell'impianto embrionale e nella prevenzione dell'aborto. I Livelli medi di progesterone circolante ottenuti con la somministrazione di Crinone a varie posologie in pazienti con ipogonadismo ipergonadotropo: 45 mg ogni girno; 4.44 ng/ml 45 mg a giorni alterni; 4.04 ng/ml 90 mg al giorno; 8.99 ng/ml 90 mg a dì alterni; 6.77 ng/ml 90 mg due volte al giorno; 11.6 ng/ml

Il Gel di Progesterone è ben tollerato perché:

· Non determina gli effetti collaterali ipnotici caratteristici somministrazione della somministrazione del P per via orale;

· Non determina il fastidio del dolore/rischio di raccolte ascessuali dei composti intramuscolari di P in sospensione oleosa;

· Non richiede somministrazioni multiple come gli altri prodotti per via vaginale;

· Non comporta quelle fastidiosissime perdite di materiale oleoso di sfaldamento di altri supporti usati per via vaginale;

· Il progesterone in gel è veicolato da una ridottissima quantità di gel che, essendo bioadesivo alla parete vaginale, non percola dalla vagina. 

1. Abate A, Perino M, Abate FG et al. 1999. Intramuscular versus vaginal administration of progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer. A comparative randomized study. Clin Exp Obstet Gynecol 26 (3-4), 203-206

2. Archer, D.F., Pickar, J.H., Bottiglioni, F. (1994) Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol, 83, 686-692.

3. Bergeron C. Morphological changes and protein secretion induced by progesterone in the endometrium during the luteal phase in preparation for nidation. Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) pp119-128.

4. Baulieu EE,Shumacher M. Proegesterone as neuroactive neurosteroid with special reference to the effect of progesterone to myelination Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) pp1-13

5. Bulletti C, Prefetto RA, Bazzocchi G, Romero R, Mimmi P, Polli V,Lanfranchi GA, Morselli-Labate AM, Flamigni C 1993. Electromechanical activities of human uteri during extra-corporeal perfusion with ovarian steroids. Human Reproduction, 8: 1558-1563

6. C Bulletti, C Flamigni. (1994°). Reproductive failure due to spontaneous abortion and recurrent miscarriage. Human Reproduction, 7: 533-536.

7. Bulletti C, Polli V, Licastro F, Parmeggiani R. Endometrial and embryonic factors involved in successfull implantation.(1994b). Annals of The New York Academy of Sciences In C Bulletti, E Gurpide and Carlo Flamigni (Eds) The uterus. Endometrium and Myometrium. Vol 734 ; 221-231.

8. Bulletti, C., de Ziegler, D., Flamigni, C., et al. (1997) Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod, 12, 1073-1079.

9. Bulletti C , DeZiegler , Polli V, Diotallevi L, Del Ferro E, Carlo Flamigni (2000). Uterine contractility during the menstrual cycle . Human Reproduction Vol 15 (suppl1) pp 81-89.

10. Bourgain, C., Devroey, P., Van Waesberghe, L., et al. (1990) Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure. Hum Reprod, 5, 537-543 11. Calogero AE, Burrello N, Barone N, Palermo I, Grasso U, D'agata R. Effects of progesterone on sperm function: mechanism of action. Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) pp 28-45.

12. Casanas-Roux F, Nisolle M, Marbaix E, et al. (1996) Morphometric, immunohistological and three-dimensional evaluation of the endometrium of menopausal women treated by oestrogen and Crinone, a new slow-release vaginal progesterone. Hum Reprod, 11, 357-363.

13. Cincinelli E , DeZiegler D (1999) Transvaginal progesterone: evidence for a new functional "portal System" flowing from vagina to the uterus Human Reproduction Update 5,365-372.

14. DeVroey P, Palermo G, Bourgain C et al (1989) Progesterone administration in patients with absent ovaries Int J Fertil 34,188-193.

15. Jobanputra, K., Toner, J.P., Denoncourt, R., Gibbons, W.E. (1999) Crinone 8% (90 mg) given once daily for progesterone replacement therapy in donor egg cycles. Fertil Steril. 13:222-229.

16. Cedars MI et al Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (1987) Vol 14, n1,pp194.

17. Chantilis SJ, Zeitoun KM, Patel SI, Jhons Da et al. 1999. Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 72 (5), 823-829.

18. Choi BC, Polgar K, Xiao L, Hill JA. Progesterone inhibits in vitro embryotoxix Th1 cytokine production to trphoblast in women with recurrent pregnancy loss. Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) pp 46-59

19. Clisham, P.R., de Ziegler, D., Lozano, K., Judd, H.L. (1991) Comparison of continuous versus sequential estrogen and progestin therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol, 77, 241-246.

20. de Vries K, Lyons EA, Ballard G, Levi CS, Lindsay DJ . 1990. Contractions of the ineer third of the myometrium Am J Obstet Gynecol 162; 679-682.

21. de Ziegler, D., Bergeron, C., Cornel, C.,et al. (1992) Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins. J CIin Endocrinol Metab, 74, 322-331.

22. Eta E, Ambrus G, Rao ChV. Direct regulation of human myometrial contraction by human chorionic gonadotropin J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1582-6 Evans JH, Beischer NA (1970). The prognosis of threatened abortion. Medical Journal of Australia 2, 165-168.

23. Evans JH, Beischer NA (1970). The prognosis of threatened abortion. Medical Journal of Australia 2, 165-168.

24. Fanchin, R., de Ziegler, D., Bergeron, C.,et al. (1997) Transvaginal administration of progesterone: dose-response data support a first uterine pass effect. Obstet Gynecol, 90, 396-401.

25. Fanchin R, Ayoubi, Olivennes F, Righini C, DeZiegler, Frydman R. Hormonal influence on the uterine contractility during ovarian stimulation. Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) pp 90 – 100

26. Fleischer AC, Kalemeris GC, Entman SS. 1986. Sonographic depiction of the endometrium during normal cycles Ultrasound in Med & Biol 12; 271-277.

27. Friedler S, Raziel A, Schachter M, et al (1998) Characteristics of conceptual and non-conceptual cycles after IVF using micronized progesterone for luteal support : a comparative study of vaginal or oral administration Human Reproductin 13 (Abstract Book 1) 161.

28. Genazzani AR, Stomati M, Morittu A, Bernardi F, Monteleone P, Casarosa E, Gallo R, Salvestroni C, Luisi M. Progesterone, progestagens and the central nervous system Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) 14-27.

29. Gerhard I, Gwinner B, Eggert-Kruse W, Runnebaum B. 1987 Double-blind controlled trial of progesterone substitution in threatened abortion. Biol Res Pregnancy Perinatol 8 (1 1ST Half), 26-34.

30. Gibbons WE, Toner JP, Hamacher P, and Kolm P (1998) Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program .Fertil Steril 69,96-101.

31. Hahn, R.G. (1989) Compliance considerations with estrogen replacement: withdrawal bleeding and other factors. Am J Obstet Gynecol, 161, 1854-1858.

32. HickmanTN, Shih le M, Zacur HA, Kurman RJ, Diener-West M, Gearhart JD(2002) Decreased progesterone receprtor expression in the intermediate trophoblastic cells of spontaneous abortion Fertil Steril 77(5):1001-5

33. Hulley, S., Grady, D., Bush, T., et al. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA; 280, 605-613.

 

1. Jiang, C.W., Sarrel, P.M., Lindsay, D.C., et al. (1992) Progesterone induces endothelium-independent relaxation of rabbit coronary artery in vitro. Eur J Pharmacol, 211, 163-167.

2. Ijland MM, Evers JLH, Dunselman GAJ, van Katwijk C, Lo CR, Hoogland HJ 1996 Fertil Steril 65: 746-749.

3. Kelly JV 1962 Myometrial Partecipation in Human Sperm Transport : A dilemma. Fertil Steril 13: 84-92.

4. Lobo, R.A. (1992) The role of progestins in hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol, 166, 1997-2004.

5. Lyons EA, Taylor PJ, Zheng XH, Ballard G, Levi CS, Kredentsen JV 1991 Characterization of subendometrial myometrial contractions throughout the mesntrual cycle in normal fertile women. Fertil Steril 55:771-774.

6. Martinez Gaudo M, Yoshiba T, Bentason LP 1973. Propagated and non propagated myometrial contraction in normal menstrual cycle . Am J Obstet Gynecol .115:107-111.

7. Miles, R.A., Paulson, R.J., Lobo, R.A., et al. (1994) Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. Fertil Steril, 62, 485-490.

8. Navot, D., Laufer, N., Kopolovic, J., et al. (1986) Artificially induced endometrial cycles and establishment of pregnancies in the absence of ovaries. N Engl J Med, 314, 806-811

9. Navot, D., Bergh, P.A., Williams, M., et al. (1991) An insight into early reproductive process through the in vivo model of ovum donation. J CIin Endocrinol Metab, 72, 408-414.

10. Panay, N., Studd, J. (1997) Progestogen intolerance and compliance with hormone replacement therapy in menopausal women. Hum Reprod, 3, 159-171.

11. Peckhman CH (1970). Uterine bleeding during pregnancy. Obstetrics and Gynecology 35, 937-941.

12. Pouly JL, Bassil S, Frydman R et al. 1996. Luteal support after in-vitro fertilization: Crinone 8%, a sustained release vaginal progesterone gel, versus Utrogestan, an oral micronized progesterone. Hum Reprod 11 (10), 2085-2089

13. Rosano, G.M.C., Sarrel, P.M., Chierchia, S.L., et al. (1996) Medroxyprogesterone acetate (MPA) but not natural progesterone (P) reverses the effect of estradiol 17b (E2) upon exercise induced myocardial ischemia. A double-blind cross-over study. Presented at the 69th Scientific Sessions of the AHA, New Orleans, Louisiana, USA, 1996 and the 8th International congress on the Menopause, Sydney Australia, 1996; Circulation (Suppl.), 94, I-18; abstract.

14. Rosano GM, Sarais C, Zoncu S, Mercuro G (2000) The relative effects of progesterone and progestins in hormone replacement therapy Human Reproduction 15 (Suppl 1) pp 60-73.

15. Rosenwaks, Z. (1987) Donor eggs: their application in modern reproductive technologies. Fertil Steril, 47, 895-909.

16. Satyaswaroop PG, Tabibzadeh S. Progestin regulation of human endometrial function Human Reproduction (2000) Vol 15 (suppl1) pp 74-80

17. Schoolcraft WB, Hesla JS, Gee MJ. 2000 Hum Reprod 15 (6), 1284-8.

18. Simon, J.A., Robinson, D.E., Andrews, M.C., et al. (1993) The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone. Fertil Steril, 60, 26-33.

19. Sherwin, B.B. (1991) The impact of different doses of estrogen and progestin on mood and sexual behavior in postmenopausal women. J CIin Endocrinol Metab, 72, 336-343.

20. Sipila P, Hartikainen-Sorri AL, Oja H et al. (1992). Perinatal outcome of pregnancies complicated by vaginal bleeding. British Journal of Obstetrics and Gynecology 99, 959-963.

21. Smitz J, DeVroey P , Faguer B et al (1992) A prospective randomized comparison of i.m. or intravaginal natural progesterone as a lutela phase and early pregnancy supplement Hum Reprod 7, 168-175. 22. Stern JJ, Dorfmann AD, Gutierrez-Najar AJ et al. (1996). Frequency of abnormal karyotypes among abortuses from women with and without a history of recurrent spontaneus abortion. Fertil Steril 65, 250-253.

23. Warren, M.P., Biller, B.M.K., Shangold, M.M. (1999a) A new clinical option for hormone replacement therapy in women with secondary amenorrhea: effects of cyclic administration of progesterone from the sustained release vaginal gel Crinone (4% and 8%) on endometrial morphologic features and withdrawal bleeding. Am J Obstet Gynecol, 180, 42-48.

24. Warren, M.P., Shantha, S. (1999b) Uses of progesterone in clinical practice. Int J Fertil Womens Med, 44, 96-103 25. Williams MA, Mittendorf R, Lieberman E et al. (1991). Adverse infant outcomes associated with first-trimester vaginal bleeding. Obstetrics and Gynecology 78, 14-18.